ACOPLAMIENTO EXCITACIÓNCONTRACCIÓN CARDÍACA

El acoplamiento excitación-contracción es el proceso que asocia la despolarización de la membrana con el acortamiento de la célula cardíaca. La célula cardíaca empieza a contraerse unos milisegundos después del comienzo del potencial de acción y la respuesta contráctil persiste después de que el potencial de acción ha finalizado. Por tanto, la duración de la contracción viene determinada por la duración del potencial de acción (200 ms en la aurícula y 300-350 ms en el ventrículo). La contracción cardíaca. El principal determinante de este proceso es el aumento de la [Ca2+] i a nivel de las prote- ínas contráctiles. Este aumento podría deberse a la entrada de Ca2+ extracelular a través de la membrana y/o a la liberación de Ca2+ desde sus depósitos intracelulares, principalmente el RS. Las mitocondrias cardíacas también pueden almacenar y liberar Ca2+, pero este proceso es poco importante en condiciones fisiológicas. A diferencia del músculo liso y esquelético, el músculo cardíaco deja de contraerse al cabo de unos segundos cuando se perfunde con una solución carente de Ca2+, lo que indica que la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular es responsable del acoplamiento excitación-contracción cardíaco. En la célula cardíaca en reposo, la [Ca2+]i es de 0.1 mol/L, mientras que en el medio extracelular y en el retículo sarcoplásmico se alcanzan concentraciones 10 000 veces mayores (2.5 mmol/L); además, el interior de la célula cardíaca es electronegativo (entre -90 y-60 mV). Todo ello facilita la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular hacia el citosol a favor de un gradiente electroquí- mico. La entrada de Ca2+ a favor de su gradiente electroquímico tiene lugar fundamentalmente a través de canales de Ca2+ tipo-L, que se abren-activan durante la fase 2 o meseta del potencial de acción cardíaco y, en menor medida, a través del intercambiador Na+/Ca2+. Sin embargo, la cantidad de Ca2+ que penetra durante la sístole cardíaca (10-20 mol/latido) tan sólo representa un 10- 15% de la cantidad necesaria para producir la contracción máxima. A pesar de ello, esta entrada de Ca2+ produce un marcado aumento de la [Ca2+] a nivel de los receptores sensibles a rianodina (RyR2) localizados en la superficie del retículo sarcoplásmico, los activa e induce la liberación del Ca2+ allí almacenado. Es decir, los receptores de rianodina actúan como canales de Ca2+ que liberan el almacenado en el retículo sarcoplásmico hacia las proteínas contráctiles. El resultado es un aumento transitorio de la [Ca2+]i a nivel de las proteínas contráctiles en cantidad suficiente para generar la contracción rápida y coordinada de los sarcómeros cardíacos. Por tanto, el Ca2+ que penetra a través de los canales tipo-L genera la respuesta contráctil no de forma directa, sino indirecta, aumentando la liberación del Ca2+ almacenado en el RS. A este proceso se le denomina liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+. Los canales de Ca2+ tipo-L se encuentran en todas las células cardíacas y se concentran a nivel de los túbulos T, particularmente en la zona en que éstos contactan con el retículo sarcoplásmico, y su alta conductancia (25 pS) indica que son la vía más importante de entrada de Ca2+ desde el medio extracelular. Están constituidos por 4 subunidades denominadas 1C, 2, y . La subunidad 1C (242 kD) contiene el poro iónico, los filtros de selectividad que permiten el paso de Ca2+ a su través, los mecanismos que regulan apertura y cierre del canal y los puntos de unión para los fármacos que bloquean la entrada de Ca2+ a través de estos canales (calcioantagonistas). Los receptores sensibles a rianodina se localizan en los puntos en los que los túbulos T contactan con el retículo sarcoplásmico y actúan como canales de Ca2+ que se activan por mediadores fisiológicos (Ca2+, proteínas quinasas A y C), rianodina y cafeína

Mecanismo de la contracción muscular

El músculo cardíaco es capaz de convertir directamente la energía química en la energía mecánica necesaria para generar fuerza o tensión. La fuente inmediata de energía para la contracción cardíaca es la adenosina 5’-trifosfato (ATP), que tras hidrolizarse se convierte en adenosina 5 -difosfato (ADP), fosfato inorgánico (Pi) y energía:

ATP + H2O → APD + Pi + H+ + energía

La contracción muscular implica la formación de múltiples enlaces cruzados entre la cabeza pesada de la miosina y el filamento fino de actina. La velocidad a la que el ATP se hidroliza por la ATPasa de la cabeza pesada de la miosina determina la frecuencia de formación de los enlaces cruzados y, por tanto, la velocidad de la contracción cardíaca. El ADP formado en la reacción anterior se fosforila a continuación tras unirse a la creatinafosfato (CF) para reponer los niveles celulares de ATP (3 mg/g de tejido), de tal forma que el contenido muscular de ATP se mantiene constante. A su vez, el ATP puede convertirse en su forma de reserva, la CF. La síntesis de ATP y CF se realiza casi en su totalidad a través de la fosforilación oxidativa (vía aeróbica).

Formación de enlaces cruzados

En reposo, la actividad ATP-asa de la miosina es mínima y la actina está recubierta por el complejo TnI-tropomiosina, lo que impide que los puntos activos de la actina puedan formar enlaces cruzados con la cabeza de la miosina (Fig. 32.8). Durante la sístole la [Ca2+]i aumenta hasta 1 mol/L, y este catión se une a la TnC produciendo en ella un cambio conformacional que disocia el complejo TnI-tropomiosina de la actina y deja libres las zonas activas de la actina. Ello permite la formación de enlaces cruzados entre la actina y la miosina y produce el deslizamiento progresivo de los filamentos de actina entre los de miosina, de tal forma que el intervalo entre las líneas Z se acorta. Además, la unión del Ca2+ a la TnC activa nuevos filamentos de actina capaces de unirse a la miosina y aumenta el número de enlaces cruzados activados y la respuesta contráctil generada. Por tanto, la interacción del Ca2+ con la TnT es el principal determinante del acoplamiento excitación-contracción del músculo cardíaco. La formación de enlaces cruzados entre la actina y la miosina se realiza en cinco pasos que se resumen en la Figura 32.7. En el primer paso (panel A) podemos ver como durante la sístole cardíaca el Ca2+ interactúa con la TnT y la hendidura de las cabezas pesadas de la miosina está completamente cerrada y unida fuertemente a la actina. En estas condiciones, la cavidad metabólicamente activa, que posee actividad ATPasa, está abierta. En una segunda fase (panel B), el complejo Mg2+-ATP entra en esta cavidad y se forma un complejo miosina-ATP, que facilita la apertura de la hendidura de las cabezas pesadas de la miosina y que la actina y la miosina se disocien; en este momento, el complejo miosina-TnI ocupa los puntos activos de la actina y se produce la relajación cardíaca. Es decir, el ATP facilita la disociación del complejo formado entre la actina y la miosina e induce la relajación cardíaca. En la tercera fase (panel C) se cierra la cavidad activa del ATP y la cabeza de miosina gira unos 45° adoptando la postura de “reposo”. Es entonces cuando la actividad ATPasa de la cabeza de la miosina produce la hidrólisis del ATP, formándose una molécula de ADP, que sigue unida a la cabeza de la miosina, y una molécula de Pi que se libera. En la cuarta fase (panel D), el complejo miosina-ADP interactúa con la actina en presencia de iones Mg2+ formándose el enlace cruzado entre ambos filamentos; previamente, el aumento de la [Ca2+]i a nivel de las proteínas contráctiles ha producido el cambio conformacional en la TnC y la disociación del complejo TnI-tropomiosina de los puntos activos de la actina, lo que permite la formación de enlaces cruzados entre la actina y la miosina. Finalmente, tiene lugar el “golpe de remo”, durante el cual la cabeza de miosina gira 45° y se produce el acortamiento del sarcómero en unos 10 nm (panel E). En este momento, la cavidad metabólicamente activa de la cabeza de miosina se reabre y el ADP es expulsado del mismo, por lo que una nueva molécula de ATP puede ocuparlo reiniciándose el proceso. En resumen, la formación de un enlace cruzado miosina-actina implica la hidrólisis de una molécula de ATP, de tal forma que cuantas más uniones cruzadas se formen entre ambas proteínas tanto mayor será el consumo de ATP y la fuerza contráctil generada. Además, el ATP facilita la disociación del complejo actina-miosina y la formación de enlaces cruzados.